8-Estrógenos, progestinas y tracto reproductor femenino

 

8-Estrógenos, progestinas y tracto reproductor femenino

Los estrógenos y las progestinas son hormonas endógenas que generan varias actividades fisiológicas. En las féminas, estas hormonas integran los efectos del desarrollo; las ocupaciones neuroendocrinas relacionadas en el control de la ovulación; la preparación cíclica del tracto reproductivo para la fecundación y la implementación, y las primordiales actividades sobre el metabolismo de minerales, carbohidratos, proteínas y lípidos. Los estrógenos además poseen actividades relevantes en los hombres, integrados los efectos sobre los huesos, la espermatogénesis y el comportamiento. Los receptores bien caracterizados para cada hormona median las ocupaciones biológicas, tanto en los estados no juntos como en los juntos a hormonas esteroides.

 Los usos más frecuentes de los estrógenos y progestinas son para la anticoncepción y la terapia hormonal de la menopausia (MHT, menopausal hormone therapy) en las damas, empero los compuestos específicos y las dosis usadas en dichos 2 espacios difieren, sustancialmente. Los antiestrógenos se utilizan para el procedimiento del cáncer de mama, que responde a hormonas, y para la infertilidad. Los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM, selective estrogen receptor modulators) que presentan ocupaciones agonistas o antagonistas selectivas de los tejidos, son útiles para prevenir el cáncer de mama y la osteoporosis. La utilización primordial de antiprogestinas fue para el legrado doctor. Una secuencia de sustancias químicas del medio ambiente, naturales y sintéticas, imitan, antagonizan o están afectando las ocupaciones de los estrógenos en modelos experimentales. El impacto preciso de dichos agentes en humanos es desconocido, sin embargo es un área de averiguación activa. 

                Control neuroendocrino del ciclo menstrual

Control neuroendocrino del periodo menstrual

 El control del periodo menstrual se realiza por medio de una cascada de señales neuroendocrinas que implican al hipotálamo, la hipófisis y los ovarios (figura 44-2). Un oscilador neuronal, o “reloj”, se dispara en el hipotálamo a intervalos que concuerdan con descargas de GnRH liberada en la vasculatura portal hipotalámica-hipofisiaria (capítulo 42). GnRH interactúa con su receptor similar, en gonadotropos hipofisiarios ocasionando la liberación de LH y FSH. La frecuencia de los pulsos de GnRH, que cambia en las distintas etapas del periodo menstrual, controla la síntesis relativa de las subunidades β, en especial de FSH y LH.

 Las gonadotropinas (LH y FSH) regulan el aumento y la maduración del folículo de Graaf en el ovario, y la producción ovárica de estrógenos y progesterona, que ejercen una regulación de retroalimentación sobre la hipófisis y el hipotálamo. Ya que la liberación de GnRH es intermitente, la secreción de LH y FSH es pulsátil. La frecuencia del pulso está definida por el reloj neural (figura 44-2), nombrado generador hipotalámico de pulsos GnRH (Knobil, 1981), empero la proporción de gonadotropina liberada en cada pulso (es mencionar, la amplitud del pulso) está en parte importante controlada en la glándula hipofisiaria por las actividades de los estrógenos y la progesterona. La naturaleza pulsátil y de intermitencia de la liberación hormonal es importante para el mantenimiento de los ciclos menstruales ovulatorios tradicionales, pues la infusión constante de GnRH crea el cese de la liberación de gonadotropinas y la producción de esteroides ováricos (capítulo 42). El neuropéptido kisspeptina 1, que se libera del núcleo periventricular anteroventral hipotalámico y del núcleo arqueado, puede regular la pulsatilidad de GnRH, por medio de su receptor acoplado a proteína Gramo, GPR54, expresado en neuronas GnRH. Las mutaciones inactivadoras en GPR54 se han asociado con hipogonadismo hipogonadotrópico (Seminara, 2006).

 Aunque el mecanismo preciso que regula el instante de la liberación de GnRH (frecuencia del pulso) no queda claro, las células hipotalámicas parecen tener una capacidad intrínseca para liberar GnRH, episódicamente. Es posible que el jefe general de liberación de GnRH se encuentre regulado por la relación de mecanismos intrínsecos, y por entradas sinápticas extrínsecas de opioides, catecolaminas y neuronas GABAérgicas (figura 44-2). Los esteroides ováricos, primordialmente la progesterona, regulan la frecuencia de la liberación de GnRH, empero los mecanismos celulares y moleculares de esta regulación no permanecen bien establecidos.

 En la pubertad, el generador de impulsos se activa y se establecen perfiles cíclicos de la hipófisis y las hormonas ováricas. Aunque el mecanismo de activación no se establece enteramente, puede involucrar aumentos en los niveles circulantes de IGF-1 y leptina, esta última actúa inhibiendo el neuropéptido Y en el núcleo arqueado para aliviar un impacto inhibidor sobre las neuronas GnRH. 

Efectos de los esteroides gonadales cíclicos, en el tracto reproductivo

Los cambios cíclicos en la producción de estrógenos y progesterona, por los ovarios, regulan los eventos que corresponden en las trompas de Falopio, el útero, el cuello uterino y la vagina. Fisiológicamente, dichos cambios preparan al útero para la fijación, y el instante correcto de los cambios en dichos tejidos, es sustancial para el embarazo. Si no pasa el embarazo, el endometrio se desprende como la descarga menstrual.

 El útero está compuesto de endometrio y miometrio. El endometrio tiene un epitelio que recubre la cavidad uterina y un estroma subyacente; el miometrio es el elemento del músculo liso responsable de las espasmos uterinas. Estas capas de células, las trompas de Falopio, el cuello uterino y la vagina muestran un grupo característico de respuestas, tanto a los estrógenos como a las progestinas. Los cambios, particulares, asociados con la menstruación ocurren, primordialmente, en el endometrio.

 El área luminal del endometrio es una capa de células secretoras y ciliadas de epitelio, cilíndrico, sencilla, que se continúa con las aberturas de varias glándulas que se prolongan, por medio del estroma subyacente hacia el borde del miometrio. La fecundación generalmente pasa en las trompas de Falopio, por lo cual la ovulación, el transporte del óvulo fertilizado por medio de la trompa de Falopio, y la preparación de el área endometrial tienen que coordinarse, temporalmente, para una fijación exitosa.

 El estroma endometrial es una exuberante capa de células de tejido conectivo, que tiene varios vasos sanguíneos que experimentan cambios cíclicos asociados con la menstruación. Las células que prendominan son fibroblastos, empero además permanecen presentes macrófagos, linfocitos y otros tipos de células residentes y migratorias.

 La menstruación marca el inicio del periodo menstrual. A lo largo de la etapa folicular (o proliferativa) del periodo, el estrógeno empieza la recomposición del endometrio, estimulando la proliferación y la diferenciación.

 Una contestación fundamental al estrógeno, en el endometrio y otros tejidos es la inducción de la PR, que posibilita que las células respondan a esta hormona a lo largo de la segunda mitad del periodo.

 La menstruación marca el inicio del periodo menstrual. A lo largo de la etapa folicular (o proliferativa) del periodo, el estrógeno empieza la recomposición del endometrio, estimulando la proliferación y la diferenciación.

 Una contestación fundamental al estrógeno, en el endometrio y otros tejidos es la inducción de la PR, que posibilita que las células respondan a esta hormona a lo largo de la segunda mitad del periodo.

 En la etapa lútea (o secretora) del periodo, la progesterona alta limita el impacto proliferativo de los estrógenos en el endometrio, al excitar su diferenciación. Los efectos primordiales integran la estimulación de secreciones epiteliales, relevantes para la implementación del blastocisto y el incremento característico de los vasos sanguíneos, endometriales, vigilados en este instante. Dichos efectos permanecen mediados por PR-A en modelos animales (Conneely et al., 2002). Por consiguiente, la progesterona es fundamental en la preparación para la fijación y para que ocurran los cambios que poseen sitio en el lugar de fijación en el útero (es mencionar, la contestación decidual). Hay una “ventana de implantación” estrecha, que encierra los días 19-24 del periodo endometrial, una vez que las células epiteliales del endometrio son receptivas a la implementación del blastocisto. Si se crea la implementación, la hCG, producida en un principio por el trofoblasto y después, por la placenta, interactúa con el receptor de LH corporal lúteo para conservar la síntesis de la hormona esteroidea, a lo largo de las primeras fases del embarazo. Después, la placenta se convierte en el lugar primordial de la síntesis de estrógenos y progesterona a lo largo de las primeras fases del embarazo. Después, la placenta se convierte en el lugar primordial de la síntesis de estrógenos y progesterona.

 Los estrógenos y la progesterona poseen efectos relevantes sobre las trompas de Falopio, el miometrio y el cuello uterino. En las trompas, los estrógenos estimulan la proliferación y la diferenciación, en lo que la progesterona inhibe dichos procesos. Además, los estrógenos incrementan y la progesterona reduce la contractilidad muscular de las trompas, lo cual perjudica la era de tránsito del óvulo hacia el útero. Los estrógenos incrementan la proporción de moco cervical y su contenido de agua para facilitar la penetración de los espermatozoides en el cuello uterino, mientras tanto que la progesterona, principalmente, tiene efectos opuestos. Los estrógenos favorecen las espasmos rítmicas del miometrio uterino, y la progesterona reduce las espasmos. Dichos efectos son, fisiológicamente, relevantes y además tienen la posibilidad de realizar un papel en el mecanismo de acción de ciertos anticonceptivos. 

Efectos metabólicos

Los estrógenos afectan a muchos tejidos y tienen muchas acciones metabólicas en humanos y animales. Muchos tejidos no reproductivos, incluyendo huesos, endotelio vascular, hígado, CNS, sistema inmune, tracto gastrointestinal y corazón, expresan bajos niveles de ambos ER, y la relación de ERα a ERβ varía de manera específica, de acuerdo con el tipo de célula. Los efectos de los estrógenos en determinados aspectos del metabolismo de los minerales, los lípidos, los carbohidratos y las proteínas, son de especial importancia para entender sus acciones farmacológicas.

Los estrógenos elevan en forma ligera, los triglicéridos séricos y reducen, del mismo modo, los niveles séricos totales de colesterol. Aumentan los niveles de HDL y disminuyen los niveles de LDL y LPA 
Esta alteración beneficiosa de la proporción de HDL a LDL es un efecto atractivo, pero no comprobado, del tratamiento con estrógenos en mujeres posmenopáusicas. A concentraciones relativamente altas, los estrógenos tienen actividad antioxidante y pueden inhibir la oxidación de LDL, al afectar la superóxido dismutasa. Las acciones de los estrógenos sobre la pared vascular incluyen una mayor producción de NO, que se produce en minutos, a través de un mecanismo que implica la activación de Akt (proteína cinasa

Farmacología de los estrógenos

Antiprogestinas y moduladores de receptores de progesterona

 El primer informe de una antiprogestina, RU 38486 (a menudo nombrado RU-486) o mifepristona, apareció en 1981; este medicamento está disponible para la interrupción del embarazo (Christin-Maitre et al., 2000). En 2010, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el acetato de ulipristal, un agonista parcial de los receptores de progesterona, para la anticoncepción de emergencia.

 Las antiprogestinas además poseen otras aplicaciones potenciales, que integran la prevención de la concepción; la inducción del parto y el procedimiento de los leiomiomas uterinos, la endometriosis, los meningiomas y el cáncer de mama (Spitz y Chwalisz, 2000). 

Mifepristona

La mifepristona actúa primordialmente como un rival del receptor competitivo para los dos PR, aunque puede tener cierta actividad agonista en determinados entornos. Por otro lado, la onapristona parece ser un adversario puro de la progesterona. Los complicados PR de los dos compuestos antagonizan las ocupaciones de los complicados PR de progesterona y además parecen reclutar, de forma predilecto, correpresores (Leonhardt y Edwards, 2002).

 Una vez que se administra en las primeras fases del embarazo, la mifepristona causa la degradación decidual por su acción de bloqueo de los vasos sanguíneos uterinos, lo cual conduce a la división del blastocisto, reduciendo la producción de hCG. Esto, paralelamente, causa una disminución en la secreción de progesterona corporal lúteo, lo cual acentúa todavía más la degradación decidual. El decrecimiento de la progesterona endógena, junto con el bloqueo de los PR en el útero, se incrementa los niveles de PG uterina y sensibiliza el miometrio en sus ocupaciones contráctiles. La mifepristona además causa ablandamiento cervical, lo cual permite la expulsión del blastocito desprendido.

 La mifepristona puede retrasar o prevenir la ovulación, dependiendo del instante y la manera de gestión. Dichos efectos se tienen que, en enorme medida, a actividades sobre el hipotálamo y la hipófisis en vez de los ovarios, aunque los mecanismos no permanecen todavía claros.

 Si se administra a lo largo de uno o diversos días en la etapa lútea media a tardía, la mifepristona dificulta el desarrollo de un endometrio secretor y genera menstruación. El bloqueo de PR, en este instante, es el equivalente farmacológico de la eliminación de progesterona; comúnmente se genera sangrado al cabo de diversos días, con duración de 1 a 2 semanas a partir del procedimiento con la antiprogestina. 

Ulipristal

En Estados Unidos, el acetato de ulipristal tiene licencia como anticonceptivo de emergencia. Los estudios que compararon el ulipristal con el levonorgestrel (anticoncepción de emergencia sólo con progesterona) demuestran que el ulipristal es al menos igual de efectivo cuando se toma hasta 72 horas después de una relación sexual sin protección. Además, el ulipristal permanece efectivo hasta 120 h (5 días) después del acto sexual, lo que hace de este fármaco un anticonceptivo de emergencia más versá-

til que el levonorgestrel, que no funciona mucho más allá de las 72 h después del coito sin protección. El efecto secundario más grave en los ensayos clínicos con ulipristal ha sido un dolor de cabeza autolimitado y un poco de dolor abdominal.

Usos terapéuticos de estrógenos y progestinas

                                       Anticoncepción hormonal

Fallas de anticonceptivos

Resumen practico sobre los diferentes fármacos