(1)Agente antivirales (no retrovirales)

      (1)Agente antivirales (no retrovirales)

 

En los últimos 25 años se han desarrollado y aprobado la mayoría de los antivirales disponibles actualmente en Estados Unidos. El éxito del diseño racional de medicamentos impulsó esta actividad que comenzó con la aprobación del aciclovir, análogo nucleósido antiherpesvirus (Elion, 1986), cuyo descubrimiento y desarrollo resultó en la concesión de un Premio Nobel a Gertrude Elion y George Hitchings en 1988.

El éxito del diseño racional de medicamentos impulsó esta actividad que comenzó con la 

la maquinaria biosintética del hospedero para reproducirse, existieron 

dudas sobre la posibilidad de desarrollar fármacos antivirales con toxicidad selectiva, pero éstas desaparecieron con el tiempo. 

aumentando. De hecho, el reciente desarrollo de agentes que se dirigen 

En el capítulo 64 se describe la quimioterapia para los retrovirus y el presente capítulo cubre los agentes antivirales para infecciones no retrovirales distintas de HVB y HVC.

Los virus son microorganismos simples que consisten en DNA o RNA de doble cadena o monocatenario encerrados en una cubierta de proteína llamada cápside.  Algunos virus también poseen una envoltura lipídica derivada de la célula hospedadora infectada, que, como la cápside, puede contener glucoproteínas antigénicas. 
Los agentes antivirales efectivos inhiben los eventos replicativos específicos del virus o inhiben preferentemente la síntesis de proteínas o ácidos nucleicos dirigidas por virus en lugar de dirigidas por células hospedadoras. Las moléculas de células hospedadoras que son esenciales para la replicación viral también ofrecen objetivos para la intervención.

  Antivirales 

Principios básicos los virus son parásitos intracelulares obligados la replicación viral depende de los procesos de síntesis de la célula humana Los antivirales pueden tener actividad:

• A nivel de la entrada del virus a la célula.
• A nivel de la salida del virus a la célula.
• A nivel del interior de la célula.

Antivirales Principios básicos

Los inhibidores no selectivos de la replican viral pueden interferir con la función celular del huésped y producir toxicidad La investigación farmacológica busca compuestos químicos que inhiban funciones especificas de los virus z Selectividad Estabilidad in vivo z Carencia de efectos tóxicos.

                                                                                                                                                   .

  Antivirales

Medicamentos usados para el tratamiento de infecciones por virus del herpes simple

(HSV) y virus varicela zoster (VZV) ACICLOVIR (Oral, intravenoso, tópico)

VALACICLOVIR (Oral) FAMCICLOVIR

(Oral) PENCICLOVIR (Tópico)

DOCOSANOL (Tópico) TRIFLURIDINA

(Tópico)

 Antivirales 

medicamento 

Aciclovir   Uso oral, intravenoso y tópico

Actividad clínica contra:z HSV-1,HSV-2 ,z VZV Menor actividad contra: Virus Epstein-Barr, CMV, y HHV-6

Aciclovir

     Mecanismo de acción

Fosforilación en 3 pasos para su activación Timidin cinasa viral realiza fosforilación inicial

Selectividad para acumularse en células infectadasTrifosfato de aciclovir inhibe la síntesis de

DNA viral Aciclovir

Farmacocinética

Biodisponibilidad oral es del 15 - 20% No se modifica con la ingesta de alimentos

Eliminación por filtración glomerular y secreción tubular Distribución amplia en líquidos y tejidos

LCR alcanza concentraciones de 50% de la sérica

Aciclovir

                                                                            Usos clínicos

• Herpes genital primario
• Herpes genital recurrente
• Se acorta el cuadro clínico

No cambia la frecuencia o gravedad de las recurrencias Disminuye la

transmisión sexual

■ Herpes labial

Mínimo efecto

■ Varicela

Disminución en el número total de lesiones

Menor duración de la enfermedad Iniciar Tx. dentro de las primeras 24 horas de la erupción

■ Zoster

Disminución en el número total de lesiones Menor duración de la enfermedad

Iniciar Tx. dentro de las primeras 72 horas Profilaxis en Trasplante de órganos (HSV)

■ Uso parenteral:

Encefalitis por herpes simple Infección neonatal porVHS Varicela o Zoster en huésped

inmunosuprimido Herpes mucocutáneo en huésped inmunocomprometido

Aciclovir

Mecanismos de resistencia

Alteración a nivel de la cinasa de timidina viral Alteración a nivel de la polimerasa de DNA

Resistencia cruzada con:

• Valaciclovir
• Famciclovir
• Ganciclovir

 Foscarnet, Cidofovir y Trifluridina 

no requieren activarse por la timidin cinasa Aciclovir

Efectos adversos

Generalmente es bien tolerado

Náusea, diarrea y cefalea

Administración intravenosa relacionada con

Nefropatía cristalina (Insuficiencia renal

reversible)

■ Toxicidad neurológica

z Temblores  Delirio z Convulsiones

Se previene con adecuada hidratación y administración lenta

Valaciclovir

Administración únicamente oral Se convierte a aciclovir después de su administración oral

Concentraciones séricas 3 a 5 veces mayores que con aciclovir oral Biodisponibilidad oral es de

54%

Valaciclovir

Usos clínicos

Herpes genital primario o recurrente Supresión de recurrencias frecuentes de herpes

genital

• Herpes zoster
• Herpes orolabial (Tx . De 1 día)
• Prevención de CMV en Trasplante de
• órganos

Valaciclovir

Ventajas sobre el aciclovir

Para infecciones por Herpes Zóster 

1 :Menor duración del dolor asociado a Zóster

2: Frecuencia menor de neuralgia postherpética

Los índices de curación cutánea son similares Eficacia clínica similar a aciclovir

Valaciclovir

Efectos adversos

■ Es bien tolerado

Náusea, vómito, ó erupciones cutánea Agitación ,mareo, cefalea, aumento de enzimas hepáticas, anemia, neutropenia (raro) A dosis elevadas: confusión, alucinaciones y crisis convulsivas

■ En pacientes con SIDA:

z Intolerancia gastrointestinal

Púrpura trombocitopénica

Sd hemolitico urémico

Famciclovir

■ Forma de prodroga

Conversion hepática en penciclovir con actividad similar a aciclovir

■ Fosforilación por timidin cinasa viral

■ Inhibición de polimerasa de DNA

■ Inhibe la síntesis de DNA

Alcanza mayor concentración intracelular

Biodisponibilidad oral de 70%

■ Exreción renal

Famciclovir

Usos clínicos

Herpes genital primario y recurrente

Supresión de herpes genital

■ Herpes Zoster Agudo

Menor duración del dolor asociado a zoster, comparado con aciclovir

Herpes orolabial

Herpes orolabial y genital en huésped inmunocomprometido

Famciclovir

Efectos adversos

Generalmente es bien tolerado

• Cefalea, diarrea, náusea
• Atrofia testicular en ratones
• Adenocarcinoma de mama en ratas

Antivirales usados para el tratamiento de las infecciones por citomegalovirus (CMV) Ganciclovir (intravenoso, oral, inyección intraocular)

1:Valganciclovir (oral)

2: Foscarnet (intravenoso)

3:Cidofovir (intravenoso)

Ganciclovir

Introducción a finales de 1980 Requiere tres fosforilaciones para activarse Fosforilación inicial en las células infectadas por CMV Responsable de la fosforilación: fosfotransferasa UL97 viral Inhibe polimerasa de DNA viral

Ganciclovir

■ Citomegalovirus ( CMV )

• Virus herpes Simple ( VHS )
• Virus varicela Zoster ( VZV )

■ Virus Epstein- Barr ( EBV )

• Virus Herpes Humano tipo 6 ( HHV-6 )
• Herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV)

■ ACTIVIDAD CONTRA CMV ES 100 VECES MAYOR QUE LA DE ACICLOVIR

Ganciclovir

Farmacocinética

Vías de administración 

• via  Oral
• Intravenosa
• Implantes infraoculares

Biodisponibilidad oral es pobre (6-9%) Concentración en LCR alcanza 50% de la

sérica Eliminación renal

Ganciclovir

Usos clínicos

Retinitis por CMV en pacientes con SIDA Colitis, esofagitis, neumonitis por CMV Reducción del riesgo de sarcoma de Kaposi Reducción del riesgo de infección por CMV en receptores de transplante de órgano Vía intraocular en retinitis por CMV, remplazo quirúrgico en 5-8 meses Tratamiento combinado (IV ,oral) para CMV en implantes oculares para dar protección sistémica.

Ganciclovir

Reacciones adversas

Administración intravenosa: mielosupresión (más común)

• Náusea, diarrea, fiebre, erupción cutánea,
• cefalea, insomnio, neuropatía periférica

En implantes oculares: desprendimiento de retina

Toxicidad del SNC ( confusión, crisis convulsivas, alteraciones psiquiátricas)

■ Hepatotoxicidad

Valganciclovir

Prodroga que se hidroliza a ganciclovir (activo) Participan enzimas esterasas intestinales y

hepáticas Biodisponibilidad oral es de 60%

■ Consumir con alimentos

■ Mínima unión a proteínas (2%)

Vía de eliminación renal: filtración glomerula y secreción tubular

Valganciclovir

Usos clínicos

■ Retinitis por CMV en SIDA

Prevención de enfermedad por CMV en pacientes de alto riesgo con trasplante renal,

de corazón y de riñón-páncreas

Efectos adversos

Mismos que ganciclovir Foscamet Actividad antiviral

• VHS : Virus herpes simple
• VZV : Virus varicela Zoster

■ CMV :Citomegalovirus

■ EBV : Virus Epstein Barr

• HHV-6: Virus Herpes Humano Tipo 6
• HHV-8 :Virus Herpes Humano Tipo 8
• VIH: Virus de la inmunodeficiencia humana Foscamet

Farmacocinética

Solo para administración intravenosa Concentración en LCR 43 a 67 % de la sérica

30% se deposita en hueso, con vida media de varios meses Excreción renal Ajustar a función renal

Foscarnet

Usos clínicos

■ Retinitis por CMV

■ Colitis por CMV

Esofagitis por CMV

 Eficacia similar a ganciclovir

• Infecciones por VHS resistentes a aciclovir
• Infecciones por VZV resistentes a aciclovir
• Sinergismo con ganciclovir para CMV

Foscamet

Reacciones adversas

■ Insuficiencia renal

■ Hipo o hipercalcemia

■ Hipo o hiperfosfatemia

• Náusea, vómito, anemia y fatiga

■ Toxicidad en SNC (cefalea,

alucinaciones,crisis convulsivas.)

■ Precauciones

Tiene baja solubilidad necesitando de alto volumen de solución para diluirlo

Hidratación previene nefrotoxicidad

Interferon a

■ Interferon a 2a

■ Interferon a 2b

Interferon a 2a pegilado

Interferon a 2b pegilado

Citocinas endógenas con

• actividad antiviral
• actividad inmunomoduladora
• actividad antiproliferativas

Unión a receptores de membrana específicos de la superficie celular Supresión de proliferación celular e inhibición de la replicación viral

Interferon a Las formas pegiladas se han introducido

recientemente para infección crónica por HBV y

HCV

• Menor excreción
• Mejor absorción
• Mayor vida media
• Estabilidad en la concentración
• Eliminación renal
• Vía de administración :
• Subcutáneo
• Intramuscular

Interferon aUsos clínicos Interferon a 2b

• Hepatitis C Aguda
• Hepatitis C Crónica
• Hepatitis B Crónica

Interferon a 2a, a2b, a2a pegilado, a2b pegilado Hepatitis C crónica Interferon a Efectos colaterales Síndrome similar a la gripa (30%)

■ Trombocitopenia

■ Granulocitopenia

Transaminasemia transitoria Artralgias y erupción cutánea Síntomas neuropsiquiátricos

Neumonitis, mielosupresión, retinopatía Antivirales Antiinfluenza

• Virus de Influenza A
• Virus de Influenza B

1AMANTADINA

2.- RIMANTADINA

Amantadina y rimantadina

Rimantadina es un derivado a metilo de la

amantadina

Inhiben la denudación del RNA viral de Influenza A

Dentro de las células infectadas

Así inhibe la replicación viral

Actividad solo contra influenza tipo A

Amantadina y rimantadina

Rimantadina es 4 -10 veces más activa que

amantadina

Amantadina se elimina vía renal sin cambios

Rimantadina se metaboliza en hígado y se

elimina por orina

Ajustar ambos en insuficiencia renal

Ajustar rimantadina en Insuficiencia hepática

marcada

Amantadina y rimantadina

Usos clínicos

Prevención de enfermedad clínica de

Influenza A ( 70 - 90 %)

• Amantadina 100 mg dos veces al día
• Rimantadina 200 mg una vez al día

■ RESULTADOS

Eficacia de 70 a 90 % cuando se inicia Tx antes de la

exposición

Profilaxis en 1 a 2 días después del inicio de influenza reduce

la fiebre y el malestar general en 1 a 2 dias

Amantadina y rimantadina

Efectos adversos

• Intolerancia gastrointestinal (náusea, anorexia)
• Toxicidad a nivel de SNC (mareo, insomnio,
• nerviosismo, dificultad para concentrarse)
• Mayor toxicidad con amantadina

Zanamivir y Oseltamivir

Inhibidores de neuraminidasa viral Neuraminidasa: glucoproteina viral esencial para la

replicación y liberación de partículas virales Interfieren con la liberación de los descendientes de los virus de influenza desde las células infectadas a las nuevas células huésped Disminuye la diseminación de la infección en el tracto respiratorio

Zanamivir y Oseltamivir

Usos clínicos

Infecciones por Virus de influenza tipo A y B Tratamiento

■ Profilaxis

Indicada antes de 48 horas del cuadro clínico disminuye severidad y duración de la

infección, así como de las complicaciones respiratorias

Zanamivir

Pobre biodisponibilidad por via oral Administración por inhalador por vía oral

■ Mínimo metabolismo

■ Eliminación rápida renal

■ Efectos adversos

z Tos

z Broncoespasmo

Malestar en nariz y faringe