7-Andrógenos y tracto reproductor masculino

 

7-Andrógenos y tracto reproductor masculino

Testosterona y otros andrógenos

 En los hombres, la testosterona es el primordial andrógeno segregado. Las células de Leydig sintetizan la mayor parte de la testosterona por las vías que se presentan en la figura 45-1. En las féminas, la testosterona además es el andrógeno primordial y se sintetiza en el corpus luteum y la corteza suprarrenal por vías semejantes. Los precursores de testosterona, la androstenediona y la dehidroepiandrosterona (DHEA) son andrógenos débiles, los cuales tienen la posibilidad de transformarse periféricamente en testosterona. 

La secreción de testosterona es más grande en hombres que en féminas en casi cada una de los periodos de la vida, una diferencia que explica muchas de las demás disparidades existentes entre hombres y féminas. En el primer trimestre del embarazo, en el útero, los testículos fetales empiezan a secretar testosterona, elemento primordial en la diferenciación sexual varonil, posiblemente estimulada por la hCG de la placenta. Al principio del segundo trimestre, la concentración sérica de testosterona es cercana a la de la mediana edad, alrededor de 250 ng/dL. La producción de testosterona cae hacia el desenlace del segundo trimestre, sin embargo al origen, el costo vuelve a ser de alrededor de 250 ng/dL, probablemente gracias a la estimulación de las células fetales de Leydig a causa de la LH de la glándula pituitaria fetal. El costo de testosterona vuelve a caer en los primeros días a partir del origen, sin embargo se incrementa y alcanza un mayor de alrededor de 250 ng/dL a los 2-3 meses a partir del mismo y reduce a menos de 50 ng/dL en 6 meses, donde permanece hasta la pubertad. A lo largo de esta última, alrededor de entre los 12 a 17 años, la concentración sérica de testosterona en los hombres se incrementa, mientras tanto que inicialmente de la edad adulta la concentración sérica de testosterona es de 300 a 800 ng/dL en los hombres, comparativamente con 30 a 50 ng/dL en las féminas. El tamaño de la concentración de testosterona en el varón es responsable de los cambios de la pubertad que diferencian todavía más a los hombres de las féminas. Mientras los hombres envejecen, sus concentraciones séricas de testosterona reducen gradualmente, lo cual puede ayudar a otros efectos del envejecimiento en los hombres.

 La hormona luteinizante, segregada por las gonadotropas pituitarias, es el primordial estímulo de la secreción de testosterona en los hombres, quizás potenciada por la FSH, además segregada por las gonadotropas. La secreción de LH por las gonadotropas está regulada de manera positiva por la GnRH hipotalámica; la testosterona inhibe de manera directa la secreción de LH en un periodo de retroalimentación negativa. La LH se segrega en pulsos, que ocurren alrededor de cada 2 h y son de más grande intensidad en la mañana (Crowley et al., 1985). La pulsatilidad parece ser el resultado de la secreción pulsátil de GnRH del hipotálamo.

 La secreción de testosterona además es pulsátil y diurna, las concentraciones plasmáticas más altas se generan cerca de las 8:00 am y las más bajas cerca de las 8:00 pm. Los picos de la mañana reducen mientras los hombres envejecen. La SHBG une cerca de 40% de la testosterona circulante con alta afinidad, lo cual provoca que la hormona unida no se encuentre disponible para efectos biológicos. La albúmina liga casi 60% de la testosterona circulante con baja afinidad, dejando cerca de 2% desunida o independiente. En las féminas, la LH estimula el corpus luteum (formado desde el folículo luego de la liberación del óvulo) para secretar testosterona. No obstante, en situaciones tradicionales, el estradiol y la progesterona, no la testosterona, son los primordiales inhibidores de la secreción de LH en las féminas. 

Efectos de los andrógenos en
las diferentes etapas de la vida

Las consecuencias del incremento de la secreción de la testosterona por los testículos, durante los primeros meses de vida, no son aún conocidos. Pubertad La pubertad en el varón comienza a una edad promedio de 12 años con un aumento en la secreción de FSH y LH desde los gonadotropos, estimulada por una mayor secreción de GnRH desde el hipotálamo. La mayor secreción de FSH y LH estimula los testículos. El aumento en la producción de testosterona por las células de Leydig y el efecto de la FSH en las células de Sertoli estimulan el desarrollo de los túbulos seminíferos, que eventualmente producen espermatozoides maduros. El aumento de la secreción de testosterona en la circulación sistémica afecta a muchos tejidos simultáneamente, y los cambios en la mayoría de ellos ocurren gradualmente durante el curso de varios años. El falo se agranda en longitud y anchura, el escroto se vuelve rugoso, y la próstata comienza a segregar el fluido que contribuye al semen. La piel se vuelve más gruesa y grasosa debido al aumento de la producción de sebo, lo que contribuye al desarrollo del acné. El vello sexual comienza a crecer, inicialmente vello púbico y axilar, luego vello en la parte inferior de las piernas y finalmente otro vello corporal y facial. La masa muscular y la fuerza, especialmente de la cintura escapular, aumentan y la grasa subcutánea disminuye. El crecimiento óseo epifisiario se acelera, lo que da como resultado la aceleración del crecimiento puberal, pero la maduración epifisiaria lleva eventualmente a la desaceleración y luego al cese del crecimiento. El hueso también se vuelve más grueso. La eritropoyesis aumenta, lo que da como resultado mayores concentraciones de hematócrito y hemoglobina en hombres que en niños o mujeres. La laringe se engrosa, dando como resultado una voz más grave. La libido se desarrolla. Otros cambios pueden resultar del aumento de la testosterona durante la pubertad; los hombres tienden a tener un mejor sentido de las relaciones espaciales que las mujeres y muestran un comportamiento que difiere en algunos aspectos del de las mujeres, incluyendo ser más agresivo. Adultez La concentración de testosterona en suero y las características del hombre adulto se mantienen en gran parte durante la adultez temprana y la mediana edad. Un cambio durante este tiempo es el desarrollo gradual de la calvicie de patrón masculino, que comienza con la recesión del cabello en las sienes o en el vértice. Otras dos condiciones son de gran importancia médica. Una de ellas es la hiperplasia prostática benigna, que se produce en un grado variable en casi todos los hombres, obstruyendo a veces el flujo de orina por compresión de la uretra debido a la próstata. Este desarrollo está mediado por la conversión de testosterona en dihidrotestosterona por la 5α-reductasa II en las células prostáticas (Wilson, 1980). El otro cambio es el desarrollo del cáncer de próstata. Aunque no hay evidencia directa que sugiera que la testosterona causa la enfermedad, el cáncer de próstata depende de la estimulación con andrógenos. Esta dependencia es la base del tratamiento del cáncer de próstata metastásico al disminuir la concentración de testosterona en suero o al bloquear su acción en el receptor. Senescencia A medida que los hombres envejecen, la concentración de testosterona disminuye gradualmente (véase figura 43-2) y la concentración de SHBG aumenta de manera gradual, de modo que a los 80 años la concentración total de testosterona es de aproximadamente 80% y la testosterona libre es de casi 40% en los hombres a los 20 años (Harman et al., 2001). Este descenso de la testosterona en suero podría contribuir a varios otros cambios que ocurren con el aumento de la edad en los hombres, como la disminución de la energía, la libido, la masa y la fuerza muscular y la densidad mineral ósea, así como un aumento de la masa grasa y las fracturas. La privación de andrógenos también conduce a la resistencia a la insulina, la obesidad troncular y los lípidos séricos anormales, como se observa en pacientes con cáncer de próstata metastásico que reciben este tratamiento.

Durante el desarrollo fetal La deficiencia de testosterona en un feto masculino durante el primer trimestre en el útero provoca una diferenciación sexual incompleta. La deficiencia completa de la secreción de testosterona produce genitales externos totalmente femeninos. La deficiencia de testosterona en esta etapa de desarrollo también conduce a la falla de los conductos wolffianos para diferenciarse en los genitales internos masculinos, pero los conductos müllerianos no se diferencian en los genitales internos femeninos, siempre y cuando los testículos estén presentes y segreguen la sustancia inhibidora mülleriana. Se producen cambios similares si la testosterona se segrega normalmente, pero su acción se ve disminuida debido a una anomalía del AR o de la 5α-reductasa. Las anomalías del AR pueden tener efectos bastante variados. La forma más grave da como resultado la ausencia completa de acción androgénica y un fenotipo femenino; las formas moderadamente graves producen una virilización parcial de los genitales externos; y las formas más leves permiten la virilización normal en el útero y dan como resultado sólo una espermatogénesis alterada en la edad adulta (McPhaul y Griffin, 1999). La 5α-reductasa anormal da como resultado una virilización incompleta de los genitales externos en el útero, pero un desarrollo normal de los genitales internos masculinos, que sólo requieren testosterona (Wilson et al., 1993). La deficiencia de testosterona durante el tercer trimestre afecta el crecimiento del falo. El resultado, el microfalo, es un caso común en niños que, como posteriormente se descubrió, no podían segregar LH, debido a anomalías de la secreción o acción de GnRH. Además, con la deficiencia de testosterona, los testículos no descienden al escroto; esta condición, la criptorquidia, ocurre comúnmente en niños cuya secreción de LH es subnormal (véase capítulo 42). Antes de la finalización de la pubertad Cuando un niño puede segregar testosterona normalmente en el útero, pero pierde la capacidad de hacerlo antes de la edad anticipada de la pubertad, el resultado es la imposibilidad de completar la misma. Todos los cambios puberales previamente descritos, incluidos los de los genitales externos, el vello sexual, la masa muscular, la voz y el comportamiento, están alterados en un grado proporcional a la anomalía de la secreción de testosterona. Además, si la secreción de la hormona de crecimiento es normal cuando la secreción de testosterona es subnormal durante los años de pubertad esperada, los huesos largos continúan alargándose debido a que las epífisis no se cierran. El resultado es brazos y piernas más largos en relación con el tronco. Otra consecuencia de la secreción subnormal de testosterona durante la pubertad esperada es la ampliación del tejido mamario glandular, llamado ginecomastia. Después de la finalización de la pubertad Cuando la secreción de testosterona se deteriora después de la pubertad (p. ej., castración o tratamiento antiandrógeno), la regresión de los efectos puberales de la testosterona depende tanto del grado como de la duración de la deficiencia de testosterona. Cuando el grado de deficiencia de testosterona es considerable, la libido y la energía disminuyen en una semana o dos, pero otras características dependientes de la testosterona disminuyen más lentamente. Una disminución clínicamente detectable en la masa muscular en un individuo no ocurre durante varios años. Una disminución pronunciada en el hematócrito y la hemoglobina ocurrirá dentro de varios meses. Una disminución en la densidad mineral ósea probablemente se pueda detectar mediante absorciometría de energía dual en 2 años, pero no es probable que ocurra un aumento en la incidencia de fracturas durante muchos años. Una pérdida de vello sexual lleva muchos años. En las mujeres La pérdida de secreción de andrógenos en las mujeres produce una disminución en el vello sexual, pero no durante muchos años. Los andrógenos pueden tener otros efectos importantes en las mujeres y la pérdida de andrógenos (especialmente con la pérdida extrema de los andrógenos ováricos y suprarrenales que ocurre en el panhipopituitarismo) puede provocar la pérdida de los efectos asociados con la libido, la energía, la masa muscular, la fuerza y la densidad mineral ósea.

Datos farmacológicos para su formulario personal: andrógenos; inhibidores de PDE5