5-Inmunodepresores, tolerógenos e inmunoestimulantes

 

5-Inmunodepresores, tolerógenos e inmunoestimulantes

¿QUE SON LOS INMUNDO DEPRESORES ?

El sistema inmune evolucionó para discriminar entre lo propio y lo no propio o impropio. La inmunidad connatural (inmunidad natural) es primigenia, no necesita estimulación, y es de afinidad subjetivamente pequeña, empero es extensamente reactiva. La inmunidad adaptativa (inmunidad aprendida) es un antígeno específico y es dependiente de la exposición antigénica o sensibilización del antígeno y puede tener una alta afinidad. Ambos elementos de la inmunidad trabajan de forma estrecha y el sistema inmune connatural es más activo temprano en la contestación inmune y en la inmunidad adaptativa, con el paso del tiempo se hace progresivamente dominante.

 Los primordiales efectores de la inmunidad congénita son accesorios, granulocitos, monocitos/macrófagos, células NK, mastocitos y basófilos.

 Los primordiales efectores de la inmunidad adaptativa son los linfocitos B y T. Los linfocitos B generan anticuerpos; los linfocitos T funcionan como células auxiliares, citolíticas y reguladoras (supresoras). Estas células no solamente son relevantes en la contestación inmune común, para infecciones y tumores, sino que además son mediadoras del rechazo de trasplantes y la autoinmunidad.

 Las inmunoglobulinas (anticuerpos) en el área de los linfocitos B son receptores para una vasta diversidad de conformaciones estructurales concretas. En contraste, los linfocitos T reconocen los antígenos como fragmentos de péptidos en el entorno de antígenos propios del complejo de histocompatibilidad (MHC, histocompatibility complex, denominado antígeno leucocitario humano [HLA, human leukocyte antigen] en los seres humanos) en el área de las APC, como por ejemplo células dendríticas, macrófagos y otros tipos de células que manifiestan los antígenos de MHC de las clase I y clase II. Una vez activado por el reconocimiento específico de antígeno, las dos, las células linfocíticas B y la T se activan para distinguir y dividir, lo cual conduce a la liberación de mediadores solubles (citocinas, linfoquinas) que trabajan como efectores y reguladores de la contestación inmune. El capítulo 34 muestra una vista más descriptiva del sistema inmune a los niveles de las moléculas, células y órganos relacionados en la inmunidad. 

Los medicamentos inmunosupresores se usan para amortiguar la contestación inmune en el trasplante de órganos y la patología autoinmune.

 En el trasplante, las primordiales clases de medicamentos inmunosupresores que se aplican actualmente son los próximos:

• Glucocorticoides.

 • Inhibidores de calcineurina.

 • Agentes antiproliferativos/antimetabólicos.

 • Biológicos (anticuerpos). 

Glucocorticoides

Mecanismo de acción

Los glucocorticoides tienen amplios efectos antiinflamatorios en varios componentes de la inmunidad celular, pero relativamente poco efecto sobre la inmunidad humoral. Los glucocorticoides se unen a receptores dentro de las células y regulan la transcripción de otros muchos genes .Los glucocorticoides también reducen la activación NF-κB, suprimen la formación de citocinas proinflamatorias tales como

IL-1 e IL-6, los linfocitos T se inhiben a partir de la síntesis de IL-2 y la proliferación de linfocitos T, e inhiben la activación de los CTL. Además, los neutrófilos y los monocitos tratados con glucocorticoides muestran pobres quimiotaxis y una menor liberación de enzimas lisosómicas

Usos terapéuticos

Existen numerosas indicaciones terapéuticas para los glucocorticoides. Comúnmente se combinan con otros agentes inmunosupresores para prevenir y tratar el rechazo de trasplantes. Los glucocorticoides también son eficaces para el tratamiento de GVHD en el trasplante de médula ósea. Los glucocorticoides se usan rutinariamente para tratar trastornos autoinmunes tales como artritis reumatoide y otras artritis, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis sistémica, psoriasis y otras afecciones de la piel, asma bronquial y otros trastornos alérgicos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades inflamatorias oftálmicas, trastornos hematológicos autoinmunes, y exacerbaciones agudas de la MS. Dosis más bajas de glucocorticoides orales, sin embargo, parecen tener diferentes efectos biológicos; dosis bajas de prednisona empeoran la neuritis óptica bucal en comparación con la dosis alta de solumedrol intravenosa (Beck et al., 1992). Además, los glucocorticoides limitan las reacciones alérgicas que se producen con otros agentes inmunosupresores y se usan en los receptores de trasplante para la primera dosis, bloquean la tormenta de citocinas de la primera dosis causada por el tratamiento con muromonab-CD3 y en menor medida por ATG (véase “Globulina antitimocitos”). La mayoría de los centros de trasplante utilizan una dosis inicial alta de solumedrol intravenosa con la reducción gradual a una dosis de mantenimiento de 5-10 mg/d en el largo plazo. Actualmente, más de un tercio de los centros de trasplante de riñón en Estados Unidos apuntan a retirar los esteroides dentro de los primeros 3 meses después de la trasplantación (Bergmann et al., 2012).

Toxicidad

El uso amplio de glucocorticoides a menudo da como resultado efectos adversos discapacitantes que amenazan la vida. Estos efectos incluyen el retraso del crecimiento en niños, necrosis avascular de hueso, osteopenia, aumento del riesgo de infección, mala cicatrización de las heridas, cataratas, hiperglucemia e hipertensión.

Inhibidores de la calcineurina

Los fármacos inmunosupresores más eficaces en el uso rutinario son los inhibidores de calcineurina ciclosporina y tacrolimús (figura 35-1), los cuales se orientan a las vías de señalización intracelular inducida como consecuencia de la activación de TCR (figura 35-2). La ciclosporina y el tacrolimús se unen a una inmunofilina (ciclofilina en la ciclosporina o FKBP-12 en el tacrolimús), que lleva a la interacción posterior con la calcineurina para bloquear su actividad de fosfatasa. La desfosforilación catalizada por calcineurina es necesaria para el movimiento de un componente del NFAT al núcleo. A su vez, se necesita NFAT para la inducción de diversos genes de citocinas, incluida la IL-2, que es un factor prototípico de proliferación y diferenciación de linfocitos T (Verghese et al., 2014).

Tacrolimús

El tacrolimús es un antibiótico macrólido producido por Streptomyces tsukubaensis. Debido a la eficacia percibida un poco mayor y a la facilidad para vigilar las concentraciones sanguíneas, el tacrolimús se ha convertido en el inhibidor de la calcineurina preferido en la mayoría de los centros de trasplante (Ekberg et al., 2007).

Usos terapéuticos. 

El tacrolimús está indicado para la profilaxis del rechazo de aloinjerto de órganos sólidos de una manera similar a la ciclosporina (véase “Ciclosporina”) y de forma extraoficial como tratamiento de rescate en los pacientes con episodios de rechazo a pesar de las concentraciones “terapéuticas” de la ciclosporina. La dosis oral inicial recomendada es de 0.2 mg/kg/d para los pacientes adultos con trasplantes renales, 0.1-0.15 mg/kg/d para pacientes adultos con trasplante de hígado, 0.075 mg/kg/d para los pacientes adultos con trasplante de corazón, y 0.15-0.2 mg/kg/d para pacientes pediátricos con trasplante de hígado divididos en dos dosis con una separación de 12 h. Estas dosificaciones están destinadas a lograr alcanzar las concentraciones sanguíneas mínimas típicas en el rango de 5-20 ng/mL (Goring et al., 2014). Note que la dosis oral de tacrolimús depende de las características de liberación del producto (formulación de liberación inmediata vs liberación prolongada) y el cóctel específico de medicamentos seleccionado para la profilaxis.

Toxicidad. 

La nefrotoxicidad; neurotoxicidad (p. ej., temblor, dolor de cabeza, alteraciones motoras, convulsiones); quejas GI; hipertensión; hipercaliemia; hiperglucemia; y la diabetes están asociadas con el uso de tacrolimús. El tacrolimús tiene un efecto negativo en las células β de los

Ciclosporina

La ciclosporina (ciclosporina A) es un polipéptido cíclico de 11 aminoácidos, producida por el hongo Beauveria nivea, que inhibe la actividad de la calcineurina (Azzi et al., 2013).

Mecanismo de acción.

La ciclosporina forma un complejo con la ciclofilina, una proteína del receptor citoplasmático presente en las células blanco (figura 35-2). Este complejo se une a la calcineurina, inhibiendo la desfosforilación estimulada por el Ca2+ del componente citosólico del NFAT. Cuando el NFAT citoplasmático es desfosforilado, se transloca al núcleo y forma complejos con componentes nucleares requeridos para la activación completa de las células T, incluyendo las de transactivación de IL-2 y otros genes de linfocinas. La actividad de la fosfatasa de calcineurina se inhibe después de la interacción física con el complejo de ciclosporina con ciclofilina.

Usos terapéuticos. 

Las indicaciones clínicas para la ciclosporina son el trasplante de riñón, hígado, corazón y otros órganos; artritis reumatoide; psoriasis y xeroftalmía. Sus usos en dermatología se discuten en el capítulo

70. La ciclosporina generalmente se combina con otros agentes, especialmente glucocorticoides y azatioprina o micofenolato, y más recientemente, sirolimús. La dosis de ciclosporina varía, dependiendo del órgano trasplantado y de otros fármacos utilizados en el (los) protocolo(s) de tratamiento específico(s). La dosis inicial no se administra antes del trasplante debido a la preocupación por la nefrotoxicidad. Para los pacientes con trasplante renal, se han desarrollado algoritmos terapéuticos para retrasar la introducción de ciclosporina o tacrolimús hasta que se haya alcanzado una función renal umbral. trasplante de riñón, hígado, corazón y otros órganos; artritis reumatoide;

psoriasis y xeroftalmía.

La ciclosporina generalmente se combina con otros agentes, especialmente glucocorticoides y azatioprina o micofenolato, y más recientemente, irolimús. La dosis de ciclosporina varía, dependiendo del órgano trasplantado y de otros fármacos utilizados en el (los) protocolo(s) de tratamiento específico(s). La dosis inicial no se administra antes del trasplante debido a la preocupación por la nefrotoxicidad. Para los pacientes con trasplante renal, se han desarrollado algoritmos terapéuticos para retrasar la introducción de ciclosporina o tacrolimús hasta que se haya alcanzado una función renal umbral.

Toxicidad. 

Las principales reacciones adversas a la terapia con ciclosporina son la disfunción renal y la hipertensión; temblor, hirsutismo, hiperlipidemia y la hiperplasia gingival también se encuentran con frecuencia. La hipertensión se produce en aproximadamente 50% del trasplante renal y en casi todos los pacientes con trasplante cardiaco. La hiperuricemia puede conducir a un empeoramiento de la gota, aumento de la actividad de la glucoproteína P e hipercolesterolemia La hipertensión se produce en aproximadamente 50% del trasplante renal y en casi todos los pacientes con trasplante cardiaco. La hiperuricemia puede conducir a un empeoramiento de la gota, aumento de la actividad de la glucoproteína P e hipercolesterolemia.

Medicamentos antiproliferativos y antimetabólicos

Sirolimús

El sirolimús (rapamicina) es una lactona macrocíclica producida por Streptomyces hygroscopicus.

Mecanismo de acción.

El sirolimús inhibe la activación de los linfocitos T y la proliferación en un punto posterior de los receptores de IL-2 y otros receptores del factor de crecimiento de las células T.

Usos terapéuticos. 

El sirolimús está indicado para la profilaxis del rechazo de trasplante de órganos, habitualmente en combinación con una dosis reducida de inhibidor de calcineurina y glucocorticoides. El sirolimús se ha usado con glucocorticoides y micofenolato para prevenir el daño renal permanente. Los regímenes de dosificación de sirolimús son relativamente complejos, y las concentraciones sanguíneas que se eligen como objetivos por lo general fluctúan entre 5 y 15 ng/mL. Se recomienda que la dosis de mantenimiento diario se reduzca en aproximadamente un tercio en los pacientes con hepatopatías. El sirolimús también se ha incorporado a los estents para inhibir la proliferación local de células y obstrucción de vasos sanguíneos (Moes et al., 2015).

Toxicidad. 

El uso de sirolimús en pacientes con trasplante renal se asocia con un aumento en el colesterol sérico y los triglicéridos dependiente de la dosis que pueden requerir tratamiento. Aunque la inmunoterapia con sirolimús per se no es considerada nefrotóxica, los pacientes tratados con ciclosporina más sirolimús tienen deterioro de la función renal en comparación con los pacientes tratados con ciclosporina sola. El sirolimús puede empeorar la proteinuria y debe usarse con precaución en pacientes con GFR por debajo del 30% o proteinuria; estas condiciones pueden empeorar la insuficiencia renal. La función renal y la proteinuria, por tanto, se deben controlar de cerca en tales pacientes. El linfocele, una conocida complicación quirúrgica asociada con el trasplante renal se incrementa de una manera dependiente de la dosis por sirolimús, lo que obliga a emprender una vigilancia posoperatoria estricta.

Everolimús

El everolimús [40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina] está aprobado por la FDApara el tratamiento del astrocitoma, cáncer de mama, profilaxis del rechazo del trasplante de riñón e hígado, tumor neuroendocrino pancreático, angiomiolipoma renal y cáncer de células renales. Está química y estrechamente relacionado con el sirolimús, pero tiene una farmacocinética distinta. 

La principal diferencia es una t1/2 más corta y por tanto un tiempo menor para alcanzar las concentraciones en equilibrio del fármaco. La dosis es un miligramo por kilogramo, similar a la del sirolimús (pero no la misma). En la profilaxis del rechazo de trasplante renal, la dosis inicial de everolimús es de 0.75 mg dos veces al día, con ajuste más tarde basado en las concentraciones séricas. Al igual que con el sirolimús, la combinación de un inhibidor de la calcineurina y un inhibidor de mTOR empeora la función renal a un año de tratamiento que con la terapia de inhibidor de calcineurina solo, lo que sugiere una interacción entre los fármacos inhibidores de mTOR y los inhibidores de la calcineurina que reduce el rechazo, pero aumenta la toxicidad. La toxicidad de everolimús y el potencial para las interacciones medicamentosas parecen ser iguales con sirolimús (Budde et al., 2011; Moes et al., 2015). Al igual que el sirolimús, se requiere la individualización de la dosis y la vigilancia terapéutica del fármaco.

Azatioprina

La azatioprina es un antimetabolito purínico. Es un derivado de imidazolil de 6-mercaptopurina, cuyos metabolitos pueden inhibir la síntesis de purinas.

Usos terapéuticos. 

La azatioprina está indicada como un complemento para la prevención del rechazo de trasplantes de órganos y en la artritis reumatoide severa. La dosis inicial habitual de azatioprina es de 3-5 mg/kg/d. Se usan dosis iniciales más bajas (1 mg/kg/d) en el tratamiento de la artritis reumatoide. Deben controlarse las pruebas de hemograma completo y de la función hepática.

Toxicidad. 

El principal efecto secundario de la azatioprina es la supresión de la médula ósea, con leucopenia (frecuente), trombocitopenia (menos común), o anemia (poco común). Otros efectos adversos importantes son mayor susceptibilidad a las infecciones (especialmente varicela y virus del herpes simple), hepatotoxicidad, alopecia, toxicidad GI, pancreatitis, y un mayor riesgo de neoplasia.

Enfoque general para el tratamiento de las

enfermedades autoinmunes

La asociación del genoma amplio da una mirada en torno a las variantes genéticas agrupadas alrededor de un grupo de enfermedades que parecen estar mediadas por respuestas autoinmunes (Farh et al., 2015). Terapéuticamente, estas enfermedades responden bien a la inmunosupresión y al uso de mAb dirigidos contra rutas de citocinas. Sin embargo, estas investigaciones han revelado que una variante de riesgo en una enfermedad que puede ser protectora en otra (Maier et al., 2009), consistente con la observación de que la inhibición de las respuestas de citocinas en un estado de enfermedad, tales como TNF-α en la artritis reumatoide, puede provocar brotes en otra enfermedad (MS).

Anti-IL-2 receptor (anti-CD25) anticuerpos

Los mAb anti-IL-2R han sido previamente aprobados por la FDA como medicamentos de segunda línea para pacientes con MS.

Anti-CD52

Los linfocitos maduros expresan CD52 (antígeno CAMPATH-1), un dodecapéptido de membrana cargado negativamente. El alemtuzumab, discutido anteriormente, es un mAb humanizado que se une al CD52 y se dirige al linfocito para su destrucción. Además de los usos mencionados, el alemtuzumab está aprobado para su uso en CLL y MS.

Reactivos anti-TNF

El factor de necrosis tumoral alfa es una citocina proinflamatoria que ha sido implicada en la patogénesis de varias enfermedades de las articulaciones, intestinales y de la piel mediadas por el sistema inmune. Varias enfermedades (artritis reumatoide, enfermedad de Crohn) se asocian con niveles elevados de TNF-α. Como resultado, se han desarrollado varios agentes anti-TNF como tratamientos.

-El infliximab

Está aprobado en Estados Unidos para tratar los síntomas de la artritis reumatoide y, por lo general, se usa en combinación con metotrexato en pacientes que no responden al metotrexato solo. El infliximab también está aprobado para el tratamiento de los síntomas moderados a severos de la enfermedad de Crohn en pacientes que no han respondido a la terapia convencional 

El etanercept 

Es una proteína de fusión que se dirige al TNF-α. El etanercept contiene la porción de unión a ligando de un receptor de TNF-α humano fusionado a la porción Fc de la IgG1 humana y se une a TNF-α y evita que interactúen con sus receptores. Está aprobado para el tratamiento de los síntomas de la artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, psoriasis en placa, artritis idiopática juvenil poliarticular y la artritis psoriásica. El etanercept puede usarse en combinación con metotrexato en pacientes que no responden adecuadamente al metotrexato solo. Las reacciones en el sitio de la inyección (es decir, eritema, prurito, dolor ohinchazón) se han producido en más de un tercio de los pacientes tratados con etanercept.

Terapia con citocinas: interferón

Para una descripción de la inducción por IFN y su señalización y las acciones principales del IFN, véase el capítulo 34. El interferón-β (IFN-β) fue una de las primeras citocinas utilizadas para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes, en particular la EM. Los IFN son citocinas reguladoras endógenas que aumentan o disminuyen la iniciación transcripcional de cientos de genes en las células dependientes con múltiples mecanismos de acción, incluida la inducción de IL-10. Las diferentes formulaciones de IFN-β tienen una eficacia terapéutica modesta, disminuyendo la tasa de exacerbación en la EM en aproximadamente un 30%. Ellos son relativamente seguros; la fatiga es el principal efecto secundario. Existen múltiples preparaciones de IFN-β en el mercado que se usan por vía intramuscular o subcutánea. Las preparaciones de IFN-β se usan generalmente para la EM y las preparaciones de IFN-α/γ se usan para las infecciones.
Tres preparaciones de IFN-β están actualmente en el mercado: Avonex y Rebif son formulaciones de 1α para MS; Betaseron, Extavia (preparaciones de 1β) y peginterferón (1α) están indicadas para EM recidivante. No existen diferencias significativas entre estas preparaciones, y es más probable que estén disponibles; no deben considerarse fármacos de primera línea para el tratamiento de la MS.

    Esclerosis múltiple

Inmunoterapia para la esclerosis múltiple