3-Agentes antimicóticos
3-Agentes antimicótico
Hay 200 000 especies conocidas de hongos, y las estimaciones del tamaño total del reino Fungi sobrepasan el millón. Los residentes del mismo resultan muy varios e integran levaduras, mohos, setas y hongos. Cerca de 400 especies de hongos ocasionan patologías en animales, e inclusive menos ocasionan patologías humanas. Sin embargo, las infecciones micóticas se asocian con una morbilidad y mortalidad significativas. La incidencia de infecciones fúngicas potencialmente mortales ha incrementado en las últimas décadas gracias a un incremento en las poblaciones de pacientes inmunodeficientes, como los que reciben trasplantes hematológicos o de órganos firmes, la quimioterapia contra el cáncer y los medicamentos inmunosupresores, así como esos con HIV/SIDA (Richardson, 2005). Esto ha hecho que los agentes antimicóticos sean cada vez más relevantes para la práctica de la medicina actualizada. Con la farmacopea antimicótica disponible actualmente, continúan siendo inaceptablemente altas las tasas de mortalidad por hongos invasores.
Los hongos son eucariotas, por lo cual el hallazgo y desarrollo de fármacos que se dirigen al mánager patógeno, sin exponer una toxicidad significativa para el huésped, constituye una labor desafiante. Las diferencias en la biosíntesis de esteroles de membrana, la función de los hongos para desaminar citosina, y el muro exclusiva de células fúngicas que tiene glucanos y quitinas fueron explotadas para generar agentes antimicóticos subjetivamente seguros y eficaces para el procedimiento de infecciones fúngicas (Roemer y Krysan, 2014). A partir del advenimiento del anfotericina B-desoxicolato, a finales de los años 50, la indagación ha buscado alternativas más seguras y efectivas para el procedimiento de las infecciones micóticas sistémicas. Mientras tanto que la anfotericina B continúa siendo el estándar de oro de la farmacoterapia antimicótica sistémica para una extensa gama de infecciones, han surgido terapias alternativas para bastantes patógenos fúngicos clínicamente relevantes.
Antimicóticos sistémicos: fármacos para el tratamiento
de infecciones micóticas invasoras profundas
Anfotericina B
Mecanismo de acción
La actividad antimicótica de la anfotericina B depende principalmente de su capacidad
para unirse al ergosterol en la membrana de hongos sensibles. Desde hace tiempo,
se considera que la anfotericina B forma poroso canales que aumentan la
permeabilidad de la membrana y permiten la fuga de moléculas e iones citosólicos,
lo que conlleva a la pérdida de la integridad de la membrana. Sin embargo, la
evidencia reciente sugiere que la anfotericina B forma agregados que se apoderan del
ergosterol de las bicapas lipídicas de manera similar a una esponja, lo que resulta en
lamuerte de las células fúngicas.
Formulaciones
Cuatro formulaciones de anfotericina B están disponibles comercialmente:
C-AMB, ABCD, L-AMB y ABLC. La tabla 61-2 resume las propiedades
farmacocinéticas de las preparaciones de anfotericina B disponibles, revisadas
con exhaustividad en fecha reciente
C-AMB. La anfotericina B es insoluble en agua, pero cuando se formula
con la sal biliar desoxicolato, se vuelve adecuada para la infusión intravenosa. El
complejo se comercializa como un polvo liofilizado para inyección. La C-AMB forma
un coloide en el agua, con partículas en gran
parte de menos de 0.4 µm de diámetro. Como resultado, los filtros en las
líneas de infusión intravenosa que atrapan partículas de más de 0.22 µm
de diámetro eliminarán cantidades significativas de fármaco. Además, la
adición de electrolitos a soluciones de infusión hará que el coloide se
agregue y complique la administración.
ABCD.
La dispersión coloidal de anfotericina B contiene cantidades
aproximadamente equimolares de anfotericina B y sulfato de colesterilo
formuladas para inyección. Al igual que la C-AMB, la ABCD forma una
solución coloidal cuando se reconstituye en solución acuosa. La ABCD
proporciona niveles sanguíneos mucho más bajos que la C-AMB en
humanos.
L-AMB.
La anfotericina B liposomal es una formulación en la cual el AMB se
incorpora dentro de una formulación de vesícula liposómica unilaminar
pequeña. El fármaco se suministra como un polvo liofilizado y se
reconstituye con agua estéril para inyección
ABLC.
El complejo lipídico de anfotericina B es un complejo de anfotericina B con dos fosfolípidos (dimiristoilfosfatidilcolina y dimiristoilfosfatidilglicerol (Slain, 1999).
El ABLC se administra en dosis de 5 mg/kg en dextrosa al 5% en agua, infundida por vía intravenosa una vez al día durante 2 h.
los niveles de anfotericina B son mucho más bajos con el ABLC que con la misma dosis de la
C-AMB. El ABLC es efectivo en una variedad de micosis, con la posible excepción de la meningitis criptococócica.
Absorción, distribución, metabolismo y excreción
De todas las formulaciones de anfotericina B, la absorción gastrointestinal es insignificante, y la administración intravenosa está indicada para uso sistémico.
En el plasma, la anfotericina B está unida en más del 90% a las proteínas.
Las propiedades farmacocinéticas difieren entre las preparaciones (tabla 61-2).
La azotemia, la insuficiencia hepática y la hemodiálisis no tienen un impacto mensurable en las concentraciones plasmáticas.
La concentración de anfotericina B (a través de la C-AMB) en fluidos de pleura inflamada, peritoneo, sinovial y humor acuoso es aproximadamente dos tercios de las concentraciones en plasma.
Con independencia de la formulación, muy poca anfotericina B penetra en el
líquido cefalorraquídeo, el humor vítreo o el líquido amniótico normal.
Actividad antimicótica
La anfotericina B tiene actividad clínica útil contra un amplio espectro de hongos patógenos, incluyendo Candida spp., Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenckii, Coccidioides spp., Paracoccidioides brasiliensis, Aspergillus spp., Penicillium marneffei, Fusarium spp. y Mucorales. La anfotericina B tiene actividad limitada contra el protozoo Leishmania spp. y Naegleria fowleri. El medicamento no tiene actividad
antibacteriana.
Usos terapéuticos
Las dosis típicas en adultos para cada formulación de anfotericina B se resumen en la tabla 61-2.
La esofagitis candidósica responde a dosis mucho más bajas que las micosis profundamente invasivas.
La infusión intratecal de C-AMB parece ser útil en pacientes con meningitis causadapor Coccidioides.
Se pueden inyectar pequeñas dosis de C-AMB (de 0.01 a 1.5 mg, una a tres veces por semana) en el CSF de la columna lumbar, en la cisterna magna o en el ventrículo cerebral lateral. La
fiebre y el dolor de cabeza son reacciones comunes que pueden disminuir mediante la administración intratecal de 10-15 mg de hidrocortisona. Sin embargo, el uso general de la administración intratecal de C-AMB no puede recomendarse debido a la falta de datos
clínicos.
Las inyecciones locales de anfotericina B, en un líquido de dializado articular o peritoneal, comúnmente producen irritación y dolor. La inyección intraocular después de la vitrectomía de la porción plana se ha usado para tratar la endoftalmitis fúngica.
Flucitosina
La flucitosina (5-fluorocitosina) es una pirimidina fluorada relacionada con luorouracilo que tiene un papel limitado en el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas.
Mecanismo de acción
Todos los hongos susceptibles son capaces de la desaminación de flucitosina en 5FU un potente
antimetabolito que se usa en la quimioterapia del cáncer. El fluorouracilo se metaboliza primero en 5FUMP por la enzima UPRTasa. El 5FUMP luego se incorpora al RNA (a través de la síntesis de trifosfato de 5-fluorouridina) o se metaboliza a 5FdUMP, un potente inhibidor de la timidilato sintasa, privando finalmente la síntesis de DNA
Efectos adversos
La flucitosina puede deprimir la médula ósea y provocar leucopenia y trombocitopenia. Los pacientes son más propensos a esta complicación si tienen un trastorno hematológico subyacente, están siendo tratados con radiación o medicamentos que lesionan la médula ósea o tienen antecedentes de tratamiento con dichos agentes. Se han observado otros efectos adversos que incluyen erupción cutánea, náuseas, vómitos, diarrea y enterocolitis grave. En aproximadamente 5% de los pacientes, los niveles plasmáticos de enzimas hepáticas son elevados, pero este efecto se revierte cuando se interrumpe el tratamiento. La toxicidad es más frecuente
en pacientes con sida o azotemia (incluidos los que reciben al mismo tiempo anfotericina B) y cuando las concentraciones del fármaco en plasma superan los 100 µg/mL. La toxicidad puede ser el resultado de la
conversión de flucitosina en 5FU por la flora microbiana en el tracto intestinal del huésped.
Imidazoles y triazoles
Imidazoles y triazoles
Los antimicóticos azoles incluyen dos clases amplias, imidazoles y triazoles. De los medicamentos en el mercado de Estados Unidos actualmente, el clotrimazol, miconazol, ketoconazol, econazol, butoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol y el luliconazol son imidazoles; el efinaconazol, terconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol y el isavuconazol son triazoles.
Mecanismo de acción
El efecto principal de los imidazoles y triazoles sobre los hongos es la inhibición de 14-α-esterol desmetilasa, un CYP y el producto del gen ERG11. Los imidazoles y los triazoles perjudican la biosíntesis de
ergosterol, lo que resulta en el agotamiento del ergosterol de la membrana y la acumulación del producto tóxico 14α-metil-3,6-diol, lo que lleva a la detención del crecimiento (Kanafani y Perfect, 2008), posiblemente al interrumpir el empaquetado de las cadenas acílicas de fosfolípidos y la alteración de las funciones de los sistemas enzimáticos unidos a la membrana. Algunos azoles aumentan de manera directa la permeabilidad de la membrana citoplásmica fúngica, pero las concentraciones requeridas
quizás sólo se obtengan con el uso tópico.
Actividad antimicótica
Los azoles como grupo tienen actividad clínicamente útil contra C. albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, C. neoformans, Blastomyces dermatitidis, H. capsulatum, Coccidioides spp., Paracoccidioides brasiliensis y los hongos de la tiña (los dermatofitos). Aspergillus spp., Scedosporium apiospermum (Pseudallescheria boydii), Fusarium y Sporothrix schenckii son de susceptibilidad intermedia. Candida glabrata exhibe susceptibilidad reducida a los azoles, mientras que Candida krusei y los agentes de
mucormicosis son más resistentes. El posaconazol y el isavuconazol tienen un espectro de actividad moderadamente mejorado in vitro contra los agentes de la mucormicosis.
Agentes disponibles
Ketoconazol. El ketoconazol, administrado por vía oral, ha sido reemplazado por el itraconazol,
excepto cuando el menor costo del ketoconazol supera la ventaja del itraconazol. El ketoconazol
está disponible para uso tópico, como se describe más adelante en este capítulo.
Itraconazol.
El itraconazol es un triazol que carece de la supresión de corticosteroides asociado
con ketoconazol mientras conserva la mayoría de las propiedades farmacológicas del ketoconazol
y extiende el espectro antimicótico. Es importante destacar que, contrario a los imidazoles, el
itraconazol tiene actividad contra Aspergillus spp. El itraconazol ha sido reemplazado por otros
triazoles en el tratamiento de infecciones por hongos invasivos, pero continúa siendo un
importante agente profiláctico en la prevención de infecciones por hongos en algunos pacientes
(p. ej., pacientes con CGD).
Fluconazol.
El fluconazol es un bistriazol fluorado. ADME. El fluconazol se absorbe casi por completo del tracto GI. Las concentraciones plasmáticas
son en esencia las mismas ya sea que el medicamento se administre por vía oral o intravenosa, y
su biodisponibilidad no se ve alterada por los alimentos o la acidez gástrica.
Voriconazol
. El voriconazol es un triazol con una estructura similar a la del
fluconazol, pero con una mayor actividad in vitro, un espectro expandido y una
escasa solubilidad acuosa
Posaconazol.
El posaconazol es un análogo estructural sintético de itraconazol con el
mismo amplio espectro antimicótico, pero con una actividad hasta cuatro veces mayor in
vitro contra levaduras y hongos filamentosos, incluidos algunos, pero no todos, de los
agentes que causan mucormicosis (Frampton y Scott, 2008). La actividad contra las
levaduras in vitro es similar al voriconazol. El mecanismo de acción es el mismo que
otros imidazoles, la inhibición de la 14-α-desmetilasa de esterol
Isavuconazol. El isavuconazol es un triazol que se administra como el profármaco de
isavuconazonio.
Equinocandinas
Características farmacológicas generales
Mecanismo de acción.
Las equinocandinas inhiben la síntesis de 1,3-β-d-glucano,
que es un componente esencial de la pared celular de los hongos y se requiere
para la integridad celular.
Actividad antimicótica.
Las equinocandinas exhiben actividad fungicida contra
especies de Candida. Por el contrario, son fungistáticos contra especies de
Aspergillus y causan cambios morfológicos en los filamentos.
Las equinocandinas no parecen tener actividad clínicamente útil contra hongos
dimórficos, tales como H. capsulatum, no tienen actividad contra C.
neoformans, Trichosporon spp., Fusarium spp. o agentes de mucormicosis.
Agentes disponibles
Caspofungina.
El acetato de caspofungina es un lipopéptido
semisintético soluble en agua sintetizado a partir del producto de
fermentación de Glarea lozoyensis.
Micafungina.
La micafungina es una equinocandina semisintética
soluble en agua derivada del hongo Coleophoma empedri.
Anidulafungina.
La anidulafungina es un compuesto semisintético
insoluble en agua extraído del hongo A.
Otros agentes antimicóticos
sistémicos
Griseofulvina.
La griseofulvina es un agente antimicótico fungistático
administrado por vía oral y en su origen aislado de Penicillium griseofulvum.
Es prácticamente insoluble en agua.
Terbinafina.
La terbinafina es una alilamina sintética, en su estructura
similar al agente tópico naftifina (véase discusión más adelante). Esta inhibe
la escualeno epoxidasa fúngica y, por tanto, reduce la biosíntesis de
ergosterol.
Agentes antimicóticos tópicos
Imidazoles tópicos y triazoles
Los imidazoles y triazoles son clases estrechamente relacionadas de
fármacos que son agentes antimicóticos sintéticos que se usan tanto por
vía tópica como sistémica. Las indicaciones para su uso tópico incluyen
tiña, tiña versicolor y candidiasis mucocutánea. La resistencia a los
imidazoles o triazoles es rara entre los hongos que causan la tiña. La
selección de uno de estos agentes para uso tópico debe basarse en el
costo y la disponibilidad porque la prueba de susceptibilidad fúngica in
vitro no se correlaciona con las respuestas clínicas. El mecanismo de
acción de los antimicóticos azoles se discutió anteriormente en este
capítulo.
Modos de administración
Aplicación cutánea.
Las preparaciones para uso cutáneo descritas en el
siguiente material son efectivas para la tiña corporal, la tiña del pie, la
tiña crural, la tiña versicolor y la candidiasis cutánea. Deben aplicarse
dos veces al día durante 3-6 semanas.
Aplicación vaginal.
Las cremas vaginales, los supositorios y las tabletas
para la candidiasis vaginal se usan una vez al día durante 1-7 días,
preferiblemente al acostarse para facilitar la retención.
Uso oral.
El uso de la tableta oral de clotrimazol se considera una terapia tópica
adecuada. La única indicación para esta pastilla de 10 mg es la candidiasis
orofaríngea. La actividad antimicótica se debe por entero a la concentración local
del fármaco; no hay efecto sistémico.
Agentes individuales
Clotrimazol
La absorción de clotrimazol es inferior al 0.5% después de la aplicación a la piel
intacta; de la vagina, es 3-10%. Las concentraciones fungicidas permanecen en la
vagina por hasta 3 días después de la aplicación del medicamento. En adultos, una
dosis oral de 200 mg/d dará lugar inicialmente a concentraciones plasmáticas de
0.2-0.35 μg/mL, seguidas de una disminución progresiva.
Econazol
El econazol es el derivado descloro del miconazol. El econazol penetra con facilidad
en el estrato córneo y logra concentraciones efectivas a nivel de la mitad del cuero
cabelludo. Aproximadamente el 3% de los receptores experimenta eritema local,
ardor, escozor o comezón. El nitrato de econazol está disponible como una crema
miscible en agua (1%) para aplicarse dos veces al día.
Efinaconazol
El efinaconazol es un derivado de azoleamina con excelente actividad in vitro contra el T.
rubrum y T. mentagrophytes. Está disponible como una solución tópica al 10% para el
tratamiento de la onicomicosis.
Miconazol
El miconazol penetra con facilidad en el estrato córneo de la piel y persiste durante más de 4
días después de la aplicación. Los efectos adversos de la aplicación tópica en la vagina
incluyen ardor, picazón o irritación en aproximadamente 7% de los receptores, así como
calambres pélvicos infrecuentes (0.2%), dolor de cabeza, urticaria o erupción cutánea. La
irritación, el ardor y la quemazón son poco frecuentes después de aplicarlo. El miconazol se
considera seguro para el uso durante el embarazo, aunque algunos expertos recomiendan
evitar su uso vaginal durante el primer trimestre
Ketoconazol
El imidazol ketoconazol está disponible como crema al 0.5%, espuma, gel y champú para
infecciones dermatofíticas de la piel comunes, para tiña versicolor y para dermatitis seborreica.
Agentes antimicóticos
estructuralmente
diversos
Ciclopirox olamina
El medicamento penetra los folículos pilosos y las glándulas sebáceas. A veces puede
causar hipersensibilidad. Para el tratamiento de la candidiasis cutánea y para tiña
corporal, crural, del pie y versicolor está disponible como una crema al 0.77%, gel,
suspensión y loción. Una laca de uñas al 8% está disponible para la onicomicosis. Las
tasas de curación en las dermatomicosis y las infecciones por cándida son del 81-94%.
No se ha observado toxicidad tópica.
El ciclopirox, el 0.77% en gel y 1% en champú, también se utilizan para el tratamiento de
la dermatitis seborreica del cuero cabelludo. Una solución tópica al 8% es un tratamiento
eficaz de la onicomicosis blanca superficial de leve a moderada.
Haloprogina
La haloprogina es un éter fenólico halogenado. Éste es un fungicida para diversas
especies de Epidermophyton, Pityrosporum, Microsporum, Trichophyton y Candida.
Durante el tratamiento con este fármaco, en ocasiones aparece irritación, prurito,
sensación de ardor, vesiculación, aumento de la maceración y “sensibilización” (o
exacerbación de la lesión) en especial en el pie si se usa calzado oclusivo.
Tolnaftato
El tolnaftato es un tiocarbamato que es eficaz en el tratamiento de la mayoría de las micosis
cutáneas causadas por T. rubrum, T. mentagrophytes, Trichophyton tonsurans, E. floccosum,
M. canis, M. audouinii, Microsporum gypseum y M. furfur, pero es ineficaz contra Candida.
Naftifina
La naftifina es una alilamina sintética que inhibe la escualeno-2,3-epoxidasa, una enzima
clave en la biosíntesis fúngica de ergosterol. El fármaco tiene actividad fungicida de amplio
espectro in vitro.
Terbinafina
Al igual que la naftifina, la terbinafina es una alilamina que se dirige a la biosíntesis de ergosterol. La
terbinafina al 1% en crema o en espray, aplicada dos veces al día, es efectiva en la tiña corporal, la
tiña crural y la tiña
del pie.
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