(2)-Antirretrovirales y tratamiento de la infección por VIH
2-Transcontinentales y tratamiento de la infección por VIH
La farmacoterapia de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV, human immunodeficiency virus; castellanizado VIH) es un campo en rápido movimiento. Las combinaciones de tres medicamentos son el estándar de cuidado mínimo actual para esta infección, por lo que los agentes y formulaciones disponibles constituyen varios miles de regímenes posibles. Conocer las características esenciales de la fisiopatología de esta enfermedad y cómo los agentes quimioterapéuticos afectan al virus y al huésped es fundamental para desarrollar un enfoque racional de la terapia. Las características únicas de esta clase de fármacos incluyen la necesidad de una administración de por vida para controlar la replicación del virus y la posibilidad de una rápida aparición de resistencia permanente a los medicamentos, si estos agentes no se usan adecuadamente.
Mecanismos por los cuales el virus origina la enfermedad.
La compra sexual de la infección por VIH posiblemente se encuentre mediada por uno o, como más alto, un puñado de partículas de virus infecciosas. Al poco tiempo de la infección, hay un veloz estallido de replicación que alcanza un mayor a las 2-4 semanas, con 109 células o más que se infectan. Este pico se asocia con una disminución transitoria en el número de linfocitos T CD4+ periféricos (auxiliadores). Como consecuencia de las novedosas respuestas inmunitarias del huésped y el extenuación de las células blanco, la proporción de viriones infecciosos reflejados por la concentración plasmática de RNA del VIH (también exitosa como carga viral).
Fármacos utilizados para el tratamiento de la infección por VIH
Inhibidores nucleósidos y nucleótidos de la transcriptasa inversa
Casi todos los pacientes que empiezan el procedimiento antirretroviral lo realizan con por lo menos un representante de esta clase. La figura 64-2 muestra el mecanismo de acción de los NRTI, que involucra la fosforilación de las células huésped a la manera inhibidora activa. Todos menos uno de los fármacos de esta clase (véanse las construcciones en la figura 64-3) son nucleósidos que tienen que estar trifosforilados en el 5’-hidroxilo para ejercer actividad. La exclusiva exclusión, tenofovir, es un afín de nucleótido monofosfato que necesita 2 fosfatos extras para obtener actividad completa. Dichos compuestos inhiben tanto el VIH-1 como el VIH-2, y diversos poseen actividad de extenso espectro contra otros retrovirus humanos y animales; la emtricitabina, la lamivudina y el tenofovir son activos contra el HBV, y el tenofovir además tiene actividad contra los virus del herpes (véase capítulo 63). La toxicidad selectiva de dichos fármacos es dependiente de su capacidad para inhibir la transcriptasa inversa del VIH sin inhibir las polimerasas de DNA de la célula huésped.
Como consecuencia, las relevantes toxicidades habituales a esta clase de fármacos resultan en cierta forma de la inhibición de la síntesis de DNA mitocondrial. Estas toxicidades integran anemia, granulocitopenia, miopatía, neuropatía periférica y pancreatitis. La acidosis láctica con o sin hepatomegalia y esteatosis hepática es una complicación rara sin embargo potencialmente mortal vista con la estavudina, la zidovudina y la didanosina. La emtricitabina fosforilada, la lamivudina y el tenofovir poseen baja afinidad por la polimerasa de DNA γ y carecen en enorme medida de toxicidad mitocondrial. La tabla 64-2 resume las características farmacocinéticas de los NRTI aprobados para intentar la infección por VIH. Una característica farmacológica importante de dichos agentes es la formación del nucleósido di o trifosfato intracelular, que es la manera activa.
Generalmente, los anabolitos fosforilados se eliminan de las células de manera muchísimo más gradual que el fármaco original que se remueve del plasma.
Como consecuencia, los NRTI accesibles se dosifican una o 2 veces al día. Dichos medicamentos no son sustratos primordiales para los CYP hepáticos.
Las colaboraciones farmacocinéticas entre el tenofovir y los PI se sostienen posiblemente por la inhibición de los transportadores de fármacos OATP . La resistencia de elevado grado a los NNTRI, en particular los análogos de la timidina, se crea poco a poco comparativamente con los NNTRI y los PI de primera generación. La resistencia de elevado grado puede suceder bastante veloz con la lamivudina y la emtricitabina. La resistencia cruzada es común, empero constantemente se limita a medicamentos que poseen construcciones químicas semejantes. Diversos análogos de nucleósidos poseen perfiles de estabilidad y tolerabilidad favorables y son útiles para eliminar la aparición de cepas de VIH resistentes a los fármacos más potentes en los regímenes combinados.
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa
Los NNRTI integran una diversidad de sustratos químicos que se integran a una depresión hidrofóbica en la subunidad p66 de la transcriptasa inversa del VIH-1, en un lugar distante del lugar activo. Dichos compuestos inducen un cambio conformacional en la composición tridimensional de la enzima que disminuye de enorme manera su actividad y, por consiguiente, trabajan como inhibidores no competitivos. Ya que el lugar de alianza para los NNRTI es específico de la cepa del virus, los agentes aprobados son activos contra el VIH-1 sin embargo no contra el VIH-2 u otros retrovirus y no tienen que usarse para intentar la infección por VIH-2. Dichos compuestos tampoco poseen actividad contra las polimerasas de DNA de la célula huésped. Los 5 NNRTI aprobados son nevirapina, efavirenz, etravirina, rilpivirina y delavirdina. La tabla 64-3 resume sus características farmacocinéticas.
Los agentes en esta clase comparten numerosas características. Todos los NNRTI aprobados se eliminan por metabolismo hepático. El efavirenz, la etravirina y la nevirapina son inductores moderadamente potentes de las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos, integrado el CYP3A4; la delavirdina es más que nada un inhibidor de CYP3A4. Las interrelaciones medicamentosas farmacocinéticas son, por consiguiente, una importancia fundamental con esta clase de compuestos. Todos los NNRTI, excepto la etravirina y la rilpivirina, son propensos a la resistencia a los medicamentos de elevado grado causada por cambios de un solo aminoácido en el lugar de alianza a NNRTI de forma común en los codones 103 o 181. La exposición a inclusive una sola dosis de nevirapina en ausencia de otros fármacos antirretrovirales se asocia con mutaciones de resistencia en hasta un tercio de los pacientes. Dichos agentes son potentes y enormemente efectivos, sin embargo se tienen que combinar con otros agentes activos para eludir la resistencia. Los NNRTI jamás tienen que usarse como agentes únicos en monoterapia o como la exclusiva añadidura a un sistema fallido.
La utilización de efavirenz o nevirapina en mezcla con otros medicamentos antirretrovirales se asocia con una eliminación conveniente a extenso plazo de la viremia y la altura de los recuentos de linfocitos CD4+. Las erupciones ocurren a menudo con todos los NNRTI en la mayoría de los casos a lo extenso de las primeras 4 semanas de procedimiento. Se han notificado casos raros de DRESS potencialmente mortal o síndrome de Stevens-Johnson con nevirapina, efavirenz, rilpivirina y etravirina. Se puede mirar acumulación de grasa a partir del uso a extenso plazo de los NNRTI y la hepatitis mortal se ha asociado con la utilización de nevirapina. con otros agentes activos para eludir la resistencia. Los NNRTI jamás tienen que usarse como agentes únicos en monoterapia o como la exclusiva aumento a un sistema fallido.
La utilización de efavirenz o nevirapina en mezcla con otros medicamentos antirretrovirales se asocia con una eliminación conveniente a extenso plazo de la viremia y la altura de los recuentos de linfocitos CD4+. Las erupciones ocurren a menudo con todos los NNRTI en la mayoría de los casos a lo largo de las primeras 4 semanas de procedimiento. Se han notificado casos raros de DRESS potencialmente mortal o síndrome de Stevens-Johnson con nevirapina, efavirenz, rilpivirina y etravirina. Se puede mirar acumulación de grasa desde el uso a largo plazo de los NNRTI y la hepatitis mortal se ha asociado con la utilización de nevirapina.
RESUMIENDO ESTOS FÁRMACOS
Inhibidores de entrada
Inhibidores de integrasa
La unión cromosómica es una característica definitoria de los ciclos de vida de los retrovirus y posibilita que el DNA viral permanezca en el núcleo de la célula huésped a lo largo de un tiempo prolongado de inacción o latencia (figura 64-1). Ya que no se conoce que el DNA humano se someta a la escisión/reintegración, este proceso es un objetivo admirable para la mediación antiviral selectiva. Los inhibidores de la integrasa
del VIH previenen la formación de enlaces covalentes entre el DNA del huésped y del virus, un proceso conocido como transferencia de cadena, en teoría al interferir con los cationes divalentes fundamentales en el núcleo catalítico de la enzima (véase figura 64-8). En ensayos clínicos, los inhibidores de la integrasa del VIH generan una disminución más instantánea en el RNA viral en plasma a lo largo de los primeros 3-4 meses de procedimiento que otros agentes antirretrovirales y principalmente son mejor tolerados que los agentes de comparación.
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